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Cancer Cell首次揭示lncRNA在20种癌症中的DNA甲基化改变图谱

近日,匹兹堡大学杨达课题组在Cancer Cell杂志上发表了最新研究论文,系统地揭示了20种癌症中长非编码RNA(lncRNA)的DNA甲基化改变图谱。论文题为“lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle progression in cancer”。


研究者们进一步克隆出了一个在癌症中通过启动子去甲基化激活的促癌长非编码RNA,并将其命名为EPIC1 (Epigenetically induced lncRNA 1)。研究发现,EPIC1的作用机制主要是通过与MYC注册送28元现金筹码相互作用调控MYC靶基因转录,从而促进肿瘤细胞的周期进程与癌症的发生。该论文的第一作者为王泽华博士和杨波博士。


长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度超过200个核苷酸的RNA分子,来自于基因组的非编码区域, 绝大部分的lncRNA基因功能和作用机制尚不明确。近年来多项研究表明,lncRNA在许多生物学过程中起重要作用。在正常细胞中,LncRNA表达和组织特异性的主要表观遗传机制(包括DNA甲基化)调控。与此同时,DNA甲基化改变已被确定为肿瘤发生的重要标志。然而,人们对lncRNA基因在癌症中的DNA甲基化改变及其在癌症中作用仍然知之甚少。

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在该项研究中,研究人员通过系统地分析TCGA(The Cancer Genome Atlas)中6475个肿瘤样品的DNA甲基化水平和基因表达数据,全面解析了癌症中受DNA甲基化调控的lncRNA,进而筛选出了1006个在各种癌症中受DNA去甲基化水平调控并高表达的lncRNA。研究者们推测,如果一些lncRNA启动子去甲基化在肿瘤中反复出现,它们可能对肿瘤的发生和发展起重要作用。事实上,在本研究鉴定的lncRNAs中,包括许多已知的与癌症相关的lncRNA,例如KCNQ1OT1,MEG3,MINCR,HOTAIR和WT1-AS等。

 

有趣的是,lncRNA基因甲基化分析结果表明,在癌症中改变频率最高的却是一个功能未知的lncRNA,研究人员把这个基因克隆出来并命名为EPIC1。对EPIC1的进一步研究发现,它在各种癌症中都高表达,并与病人预后显著相关。在体外和动物实验中,EPIC1均能促进肿瘤细胞的生长。作用机制上,EPIC1可以通过它的129-283 nt 区域与MYC注册送28元现金筹码相互作用,共同调控MYC靶基因的转录,从而促进肿瘤细胞周期进程。

 

MYC是能够促进癌症发生和发展的重要致癌基因之一。作为致癌基因,MYC可以通过多种机制在癌细胞中被激活。染色体重排被认为是MYC最常见的激活方式。其他MYC激活机制包括转录调控,mRNA的稳定性和注册送28元现金筹码质水平调控。然而,关于lncRNA是否能够激活MYC尤其是MYC转录功能的信息还未见报道。EPIC1是目前已知的能通过与MYC相互作用来调控其转录功能的唯一一个促癌长链非编码RNA。


这一研究发现拓展了人们对MYC激活癌症发生机制的认识,并为靶向MYC的癌症治疗研发提供了新的方向。同时,这项研究还通过生物信息学分析在20种癌症中建立了健全的lncRNA甲基化改变图谱,为日后研究这些功能未知的lncRNA基因铺平了道路。

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